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一种托法替尼化合物的制备方法

大C-会员头像-www.bzwz.com标准物质网 大C Lv.2 0 43 2周前
【摘要】本发明公开了一种托法替尼化合物的制备方法,采用4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐(II)在碱及溶剂存在条件下,与氯化苄反应制得化合物III,酸催化制得化合物V,再进行不对称催化氢化、脱保护、缩合等反应最终获得终产品托法替尼(I),该制备方法工艺路线短,反应条件温和,总收率及纯度高,副产物少,适合工业化生产。
  • 1.一种托法替尼化合物的制备方法,其特征在于所述制备方法包括如下步骤:a、起始原料4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐(II)在碱性条件下,与氯化苄反应制得化合物III;b、化合物III与N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(IV)在催化剂作用下制得化合物V;c、化合物V在金属催化剂与配体作用下进行不对称催化氢化反应制得化合物VI;d、化合物VI在催化剂、酸及氢气作用下脱保护制得化合物VII;e、化合物VII与氰基乙酸在缩合剂及溶剂作用下制得托法替尼(I);其合成路线如下:

    2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾,化合物II、碱、氯化苄的摩尔比为1:1.5~3:1~1.5,反应溶剂为水或甲苯的一种或两种。

    3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b所述的催化剂为HClO4-SiO2。

    4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b所述的化合物III、化合物IV与催化剂摩尔比为1:1.05~1.2:0.002~0.004。

    5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c所述的催化剂为(1,5-环辛二烯)二(甲代烯丙基)钌,配体为(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-联苯,化合物IV、催化剂、配体摩尔比为1:0.002~0.004:0.004~0.008。

    6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c所用的氢气压力1.01MPa~2.00MPa。

    7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c所用反应溶剂为二氯甲烷、甲醇或异丙醇。

    8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤d所述的催化剂为20%Pd(OH)2/C,反应溶剂为甲醇,酸为乙酸。

    9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤e所述的缩合剂为N,N’-羰基二咪唑,化合物VII、氰基乙酸、缩合剂摩尔比1:1.0~1.2:1.2~2。

    一种托法替尼化合物的制备方法

    技术领域

    [0001]本发明一种托法替尼化合物的制备方法,属于药物制备技术领域。

    背景技术

    [0002]托法替尼(tofacitinib),化学名为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈,是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶抑制剂,可有效抑制JAK1和JAK3的活性,阻断多种炎性细胞因子的信号转导。2012年11月经美国FDA批准上市,托法替尼枸橼酸盐(商品名:Xeljanz)获美国食品药品管理局“突破性疗法”认定,批准上市用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎的成人患者,是一种新型口服JAK抑制剂。有研究表明托法替尼同时对溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应,化学结构式如式(I)所示:

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