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一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法

大C-会员头像-www.bzwz.com标准物质网 大C Lv.2 0 39 2周前
【摘要】本发明提供一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法,包括如下步骤:取托法替尼粗品与枸橼酸一水合物制备枸橼酸托法替尼粗品;加入配制的混合溶剂,加热升温搅拌使其完全溶解,溶液澄清后,加入活性炭,保温搅拌,过滤,滤液降温重结晶,过滤、洗涤滤饼、真空干燥,即得枸橼酸托法替尼精品。本发明提供的精制方法操作简单,收率高,枸橼酸托法替尼纯度达到99.93%以上,最大单杂控制在0.06%以下,总杂控制在0.08%以内。
  • 1.一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法,其特征在于,所述的精制方法包括如下步骤:1)将托法替尼粗品用溶剂溶解后,滴加枸橼酸一水合物和溶剂的混合溶液,升温至75~80℃,保温搅拌1~2h,降至15~20℃,继续搅拌1~2h,过滤,用溶剂冲洗滤饼,干燥滤饼得枸橼酸托法替尼粗品;2)反应瓶中加入枸橼酸托法替尼粗品和混合溶剂,加热升温至80~85℃,搅拌溶解,加入活性炭并继续保温搅拌反应,热过滤,缓慢降温至-5~0℃,搅拌析晶;过滤、洗涤、真空干燥,即得枸橼酸托法替尼精品;

    2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)所述的托法替尼粗品与枸橼酸一水合物摩尔比1:1.05~1.5。

    3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)所述反应溶剂为丙酮、乙腈或正丙醇中的一种或几种。

    4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述的混合溶剂为二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿。

    5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述的混合溶剂二甲基甲酰胺、正丙醇和氯仿的体积比为1:2~4:0.5~2。

    6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述的枸橼酸托法替尼粗品与溶剂质量体积比为1:12~15g/mL。

    7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述的活性炭的质量为枸橼酸托法替尼粗品的2~4%;保温搅拌速度为30~40转/分钟;搅拌时间为40~60分钟。

    8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述的降温过程是控制降温速度在每10分钟降4~5℃,由80~85℃至25~30℃,之后每5分钟降1~2℃,由25~30℃降至-5~0℃;析晶搅拌速度为10~20转/分钟,析晶时间10~12h。

    一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法

    技术领域

    [0001]本发明属于药物提纯技术领域,涉及一种枸橼酸托法替尼化合物的精制方法。

    背景技术

    [0002]枸橼酸托法替尼(tofacitinibcitrate),化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐,2012年11月6日,美国食品药品管理局(FDA)和辉瑞公司联合宣布,枸橼酸托法替尼获准用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)成人患者,Tofacitinib是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物,商品名Xeljanz。

    [0003]类风湿关节炎(rheumatoidarthritis)是一种病程极长且极其痛苦的慢性疾病,对患者的身心健康造成了极大的危害,是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病,其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症,经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性,可以导致关节畸形及功能丧失,是最常见的风湿免疫病之一,大多RA患者血清类风湿因子、抗CCP抗体阳性,RA可导致关节变形及功用损失。RA的发病能够与遗传、感染、性激素等有关。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是,Tofacitinib以细胞内信号转导通路为靶点,作用于细胞因子网络的核心部分。Tofacitinib对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍,其化学结构式如下:

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