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化学性有毒有害物质的毒牲作用机理
【来源/作者】周世红 【更新日期】2017-12-01

化学性有毒有害物质常常通过对正常细胞生理和生化过程的改变而产生毒性作用。环境中的有毒有害物质种类繁多,其毒性作用的部位、方式和结果也千差万别。如一些毒性效应可以直接使细胞死亡或器官丧失功能;另一些毒性效应能破坏机体正常的代谢平衡;有些毒物可以对机体产生遗传毒性等。在此仅就部分毒性作用机理作以简要叙述。

一、抑制酶的活性

酶在生命活动过程中的作用非常重要,几乎体内所有物质的代谢转化都离不开酶的作用。毒物进入机体后,也需要在酶的催化下进行生物转化。当参与机体某一生物转化过程的酶被毒物抑制时,相应的代谢过程即会受到影响,并表现出一系列毒性效应。当毒物以比较牢固的共价键与酶蛋白分子中的基团结合时,可使酶发生不可逆性抑制而永久丧失活性。

有机磷农药和氨基甲酸酯类农药属于神经毒物。它们的作用主要是通过抑制胆碱酯酶而表现的。当人和动物受这类毒物侵害时,由于胆碱酯酶被抑制而使呼吸作用受到影响,机体可因为窒息而死亡。

胆碱酯酶是一种水解酶,它主要存在于神经突触膜上,可催化乙酰胆碱水解为乙酸和胆碱。乙酰胆碱是神经突触释放的重要神经信号传递介质,它的释放与清除控制着某些神经活动的兴奋或抑制。在正常情况下,乙酰胆碱可被迅速清除掉。当抑制胆碱酯酶的毒物侵害机体时,乙酰胆碱可因为不能及时被水解清除而造成积累,对效应器官产生连续性刺激作用,最后可导致神经传递阻断而引起机体死亡。

但是,有机磷化合物的种类不同,其毒性作用也有差异,可能与酶结构的复杂性有关。一般认为,胆碱酯酶的催化部位只有一个,而结合部位却可以有多个。其催化部位附近的各个氨基酸残基都有可能作为结合部位,包括酶分子中的阴离子部位、疏水部位、电荷转移复合体部位、靛酚结合部位及巯基部位等。此外,胆碱酯酶还具有一个空间异构部位,该部位被毒物占领后可以改变活性部位的反应性。

许多重金属可以与酶蛋白分子活性部位的巯基结合,抑制酶的活性,从而产生毒性效应。例如对氯汞苯甲酸可以通过与一SH结合而抑制巯基酶的活性。

许多酶含有金属蛋白,当机体接触其他超量重金属时,可使体内金属酶蛋白缺少必需金属,从而抑制酶的活性。争氨基乙酰丙酸(ALA)脱氢酶对血液中较高含量的铅非常敏感,虽然铅与酶蛋中的巯基结合后可以使巯基酶失活,但也有人认为人类铅中毒造成的贫血可能与争氨基乙酰丙酸(ALA)脱氢酶被抑制有关。

有些毒物可以对辅酶发生作用。人体必需的维生素B族是辅酶的组成部分,三价有机砷化合物与辅酶硫辛酸作用时,可能会破坏硫辛酸辅酶,从而抑制丙酮酸氧化酶的活性。

有些毒物与酶蛋白的结合是可逆的。当抑制作用被解除后,酶的活性即可得到恢复。

竞争性抑制是最常见的一种可逆抑制作用。发生这类抑制的毒物通常具有与底物类似的结构,可以竞争性的与酶的活性中心结合。虽然毒物与酶形成的复合物是可逆的,但形成的复合物不能发挥正常的催化作用。当增加底物浓度时,抑制作用即可解除。

许多外来化学物质都可能成为某些酶的竞争性抑制剂。如,磺胺类杀菌剂就是根据这一原理研制的。磺胺类药物的基本结构与对氨基苯甲酸很相似,是后者的竞争性抑制剂。某些细菌不能直接利用外源性叶酸,只能在二氢叶酸合成酶的作用下,利用对氨基苯甲酸合成二氢叶酸。磺胺类药物可以抑制二氢叶酸合成酶,影响二氢叶酸的合成,从而抑制细菌的生长繁殖。

在非竞争性抑制作用中,酶可以同时与底物及抑制剂结合,两者之间没有竞争。毒物参与的最常见的非竞争性抑制作用是与酶活性中心以外的巯基发生可逆性结合而产生的。这种巯基对维持酶分子的构象具有重要作用。

二、与受体结合

受体是化学成分为糖蛋白或磷脂蛋白或其他特殊蛋白质的大分子物质,可与配体相结合形成配体一受体复合物。受体的基本特点是能正确识别固有的外界信息并通过适当方式把这种外界信息变换成生物信息。环境中的许多化学性毒物是通过干扰正常受体一配体相互作用而发挥毒性作用的。

乙酰胆碱受体位于神经元突触后膜上。许多神经毒素可作用于乙酰胆碱受体。脊椎动物体内主要有两种乙酰胆碱受体,一种被称为烟碱样胆碱能受体(N受体);另一种被称为毒蕈碱样胆碱能受体(M受体)。平滑肌的受体属于毒蕈碱样的,骨骼肌的受体则属于烟碱样的。例如有机磷农药中毒是由于有机磷化合物抑制胆碱酯酶(AChE)活性,使其失去分解乙酰胆碱(ACh)的能力,致使ACh积聚,后者与M受体和N受体结合,产生毒蕈碱样和烟碱样神经症状。而阿托品的解毒作用是由于它能与ACh竞争M受体,从而阻断ACh对M受体的刺激作用,以消除毒蕈碱样症状。但阿托品对N受体无影响,因此对烟碱样症状无作用。又如甲基汞可抑制大脑和小脑的胆碱能受体,从而损害中枢神经系统而产生各种毒性反应。

据资料报道,机体内还存在着能与外来毒素发生作用的毒素受体。如,霍乱毒素作用于肠道黏膜细胞可引起剧烈腹泻,这可能是由于腺苷酸环化酶的活化使cAMP量增加,Na+吸收障碍,C1、HCO3-和水分泌亢进所致。白喉毒素是由白喉杆菌产生的耐热性蛋白质,有两个二硫键,可分解成A、B两个片段。B片段能识别心脏、肾上腺皮质等细胞膜上的特异性结合位点;A片段进入细胞内可抑制蛋白质合成,产生毒性效应。肉毒梭菌毒素是由肉毒梭菌产生的神经毒素,有A~G七个型,其中A型毒素在血液中以亚基型存在,它可以与突触前膜受体结合而抑制乙酰胆碱的释放,从而引起肌肉麻痹。

三、干扰生物膜功能

生物膜的通透性具有高度的选择性。维持生物膜的稳定性对保持细胞内pH值和离子组成的相对稳定、摄取和浓缩营养物、排除废物以及产生神经一肌肉兴奋所必需的离子强度等具有重要作用。当膜的选择性通透性发生变化时,细胞的功能也会发生相应的改变。

如一些能阻断离子通道的化学性毒物,可阻止离子通过神经索。贝介毒素能阻断生物膜的钠通道而产生麻痹作用。杀虫剂DDT可干扰钠通道的关闭,改变生物膜的复极化速度而产生神经毒性。丙烯除虫菊酯进入细胞后,可与膜上钠离子通道中的闸门结合,使之开启,使膜外的钠离子源源不断流进膜内,结果使神经呈现去极化状态,失去传递信号的能力,从而出现中毒症状。一些脂溶性有机溶剂可非特异性改变膜的流动性而对中枢神经系统产生抑制效应。

四、干扰细胞能量的产生

糖类和脂肪在体内经过氧化磷酸化反应后可产生大量能量,并以高能磷酸键三磷酸腺苷(ATP)的形式储存起来,为生命活动提供所需的能量,这一过程也叫细胞呼吸链。许多化学性毒物可干扰糖类氧化产生ATP,使细胞供氧不足而产生毒性效应。如氰化物、硫化氢和叠氮化物等能和细胞色素氧化酶的Fe3+结合,使其不能还原成Fe2+,失去了传递电子的能力,呼吸链被阻断,导致细胞内窒息。有些化学性毒物如硝基酚类、五氯酚钠、氯化联苯和钒类化学物等可干扰氧化磷酸化过程,结果造成糖类氧化所产生的能量不能形成ATP储存起来,细胞活动所需的能量因不能及时得到供应而产生毒性作用。缺乏ATP还可干扰生物膜的完整性、离子泵转运和蛋白质合成,甚至导致细胞功能丧失或死亡。

五、与生物大分子结合

化学性毒物与生物大分子可进行非共价结合或共价结合。化学性毒物或其代谢产物与体内的生物大分子共价(或共轭)结合,可改变生物大分子的化学结构和生物学功能,从而引起一系列病理、生理变化。生物大分子主要有以下几种。

(1)蛋白质许多化学性毒物能与酶或蛋白质的活性部位结合而使蛋白质变性和酶失活。体外实验证明,某些蛋白质在脂质过氧自由基作用下,逐渐发生聚合而形成分子量较大的交联体,导致蛋白质变性,溶解度下降。据报道,一氧化碳除了能与血红蛋白中的Fe抖紧密结合,阻碍其向组织供氧,使细胞产生内窒息以外,还能与细胞色素a+a3中的Fe3+结合,从而阻止末端电子的转移,造成组织缺氧。铅、汞、镉、砷等有毒化学元素能与带游离巯基的蛋白质结合而产生毒性。铅、汞等金属及某些卤化烃类(如六氯苯)经化学诱导引发的紫质症,部分原因是血红蛋白生物合成过程中抑制了特异酶所致。

(2)脂质 据报道,脂质过氧化作用是导致细胞损害和死亡的一个关键步骤。绝大多数化学性毒物引起组织坏死的初始阶段可形成有活性的亲电子中间产物,通常是一个自由基,引发脂质过氧化反应,从而对生物膜脂质产生过氧化损害,引起生物膜完整性丧失和细胞膜破裂,导致一系列病理反应。

(3)细胞内巯基化学性毒物形成的亲电子中间产物除诱导脂质过氧化反应外,也司与细胞内其他亲核部分包括谷胱甘肽(GSH)和含巯基蛋白共价结合,引起细胞氧化应激反应。细胞内GSH储存不足可能是发生氧化应激反应的必要条件。许多重要的细胞酶,需要还原型巯基维持其活性。过度的氧化应激反应使细胞内GSH耗尽时,可导致蛋白质巯基氧化,形成二硫化键而破坏酶活性。

(4)核酸化学性毒物可与核酸特别是DNA共价结合。DNA的特定部位与亲电子化学物发生作用可改变细胞生存所必需的关键基团,导致细胞死亡或引起体细胞突变,在化学致癌过程中产生引发作用。除DNA外,RNA也含有亲核部位,因此细胞内RNA的重要功能如蛋白质合成,可因亲电子化学物与RNA的共价结合而受到干扰。

六、其他毒性机理

研究表明,各种细胞毒物包括硝基酚、酮、过氧化物、醛类,二嘿英、卤化链烷、链烯和某些金属离子能干扰钙的内稳态,而Ca2+的积聚可能与缺血、免疫反应和各种化学性毒物引起的细胞损伤与死亡有关;器官或组织内的选择性细胞死亡可导致特异的、有时酷似其他疾病过程的毒理学效应;化学性毒物除直接和DNA共价结合引起细胞损伤和死亡外,还可导致染色体结构改变,干扰DNA复制或修复,可激活原癌基因而导致癌变。

事实上,任何化学性毒物的毒性作用机理往往是十分复杂的。将一个化学性毒物的毒性作用机理归结为单一的特殊过程或作用位点是片面的。虽然一些化学性毒物的主要毒性机理已经明确,但人们对很多化学性毒物的特殊毒性作用与机理还了解甚少,还需要进行大量的研究探索。这也是摆在毒理学研究工作者面前的一项艰巨任务。

参考资料:环境中有毒有害物质与分析检测


【关键词】有毒有害,抑制酶,乙酰胆碱,毒牲,作用机理,国家标准物质网 

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