叶酸，又称维生素M，可作为抗贫血类添加剂，用于防治贫血、食欲不振和发育迟缓等疾病[1]，因此，叶酸及其重要中间体2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（THPS）的合成也一直受到人们的广泛关注。本文将对叶酸的合成过程进行叙述。

叶酸的合成

在合成叶酸时，先以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸（4）和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（3）及三氯丙酮（2）为原料，在催化剂的存在下，保持一定的pH值，经环合反应制得叶酸粗品，再经过酸碱精制得到纯品。

中间体THPS的合成

其中，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐（THPS）是合成步骤中的重要中间体，其主要有2种合成路线：

先合环再亚硝化最后氢化：以氰乙酸乙酯为原料，在甲醇钠的存在下与硝酸胍成环得到2,4-三氨基-6-羟基嘧啶，产物再与亚硝酸钠反应制得2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，最后氢化得到目标产物THPS，具体路线如下图所示：

先亚硝化再合环再氢化：以氰乙酸乙酯为原料，先与亚硝酸钠反应制得2-肟氰乙酸乙酯，产物在甲醇钠的存在下与盐酸胍反应，成环得到2,4-三氨基-6-羟基嘧啶，最后氢化得到THPS，路线如图所示：

二者本质上是一样的，只是投料顺序有所不同。将物料加至高压反应釜中，搅拌全溶，加入金属催化剂Pd/C，氢气1Mpa条件下，加热搅拌反应5小时。抽滤，滤液冷却至室温，用50％的硫酸调pH至1~2，冰箱静置过夜，析出黄色沉淀，抽滤，滤饼用10mL冷水洗涤，干燥，得黄色粉末2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐。收率可达92.18％。

2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的合成

在2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的合成中，2-肟氰基乙酸乙酯和盐酸胍是重要的原料，二者在乙醇钠的乙醇溶液中发生环合反应：

根据研究人员的研究[2]，在其他条件相同时，随着反应原料比(盐酸胍/2-肟基氰乙酸乙酯(mol/mol))的升高，2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶的收率增加，当比例达到1.1:1时，收率达到92.51％，而当比例为1.15:1时，虽然产率略有增加，但是增加值不大，当原料比再增加时，收率略有减少。因此，考虑到成本，原料比1.1:1为最佳投料比。

最终，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐的总产率可达80％以上。在最佳合成工艺、酸精制和碱精制条件下，各步产物经洗涤直接抽干，进入下一步反应，得到叶酸产品，纯度可达98.66％，产率可达53.96％。