2008年，国家食品药品监督管理局发布《中药注册管理补充规定》，提出“来源于古代经典名方的中药复方制剂，可仅提供非临床安全性研究资料，并直接申报生产”。2016年《中华人民共和国中医药法》发布，明确提出加强古代经典名方的中药复方制剂发，国家中医药管理局和国家食品药品监督管理总局（原国家食品药品监督管理局）逐步推进“古代经典名方”的研发工作。2017年10月，《中药经典名方复方制剂简化注册审批管理规定（征求意见稿）》（以下简称《简化注审规定》）在社会范围内征求意见。随着国家古代经典名方制剂政策的不断出台，免临床试验的“中医经典名方”的研发和简化注册审批都将积极推动中医古代经典名方的传承，促进中医药的发展。日本和中国一衣带水，日本汉方医学源于中医学，但日本对于汉方制剂却拥有多年的研究和应用经验，发、注册、监管与中医古代经典名方有诸多相似之处。因此，在推进古代经典名方遴选的同时，了解汲取日本汉方发展历程及研究经验，对我国中医古代经典名方的研发工作是极其必要和必需的。

1.日本汉方制剂

1.1日本汉方发展历程及特点

汉方医学是基于中医并在日本发展的传统草药医学。它在公元6世纪左右从中国经由朝鲜半岛传入日本，随着实践发展，又不断融入了日本特色内容。

历史上，汉方发展鼎盛的时期是江户时期（1603－1867年），当时出现了不同流派，有推崇张仲景《伤寒论》注重实践经验的古方派、以中国明代医学为基础的后世派、折衷古方和后世的古今折衷派、折衷西方医学与中国医学的汉兰折衷派。17世纪，西医学由荷兰始传入日本，日本受其解剖学的影响，并与中医结合，采用西医学说解释中医理论及以西医病名作汉方主治证候者渐成风气，并扩大汉方在现代医学疾病治疗中的应用。由于医学流派的涌现，加之医家长期临床经验的积累和西医的影响，日本汉方形成具备了自身特色的体系，即以《伤寒论》为理论的基本框架，具有注重方与证对应、西医医学病名与方剂对应、方剂应用加减变化少等特点。

明治维新时期（19世纪60－90年代），日本排斥中医学，汉方一度濒临绝境。20世纪70年代，日本步入老龄化，以老年疾病为主的疑难杂病越来越多，汉方优势渐显，政府也采取措施关注汉方医学发展，汉方逐渐复兴起来。

1.2汉方与医疗保险

日本把汉方制剂分为“医用汉方制剂”和“一般用汉方制剂”。医用汉方制剂需要医生具处方，在医院药局购买，纳入社会保险和国民健康保险范围。而一般用汉方制剂，可以在药店药局自行购买，不纳入保险范围。1967年，小太郎汉方制药公司的医用汉方制剂以“药价收载”方式公布，包括葛根汤、五苓散、当归芍药散等在内的6种汉方颗粒制剂始被政府医疗保险应用。1976年，日本世界医师会会长武见太郎以“汉方药已经2000多年的人体临床检验”的理由使一批汉方处方的颗粒制剂免除一般新药必须经历的系列药理和临床实验手续，直接进入日本的医疗保险体系，并由此带动汉方医疗及其相关产业出现前所未有的快速和持续增长。自从汉方药品进入医疗保险体系后，由生产总值不足100亿日元，实现逐渐递增，1978年200亿日元，1983年536亿日元，1988年突破1000亿日元，1992年曾一度上升至1848亿日元。

1.3汉方制剂的审批基准

日本汉方药的审批主要基于《一般用汉方制剂承认基准》，市售所有汉方制剂的处方基本均来源于此。日本厚生劳动省组织行业专家从《伤寒论》《金匮要略》《和剂局方》等约700种处方中确定备选处方，并同时参考其本国的《经验汉方处分分量集》《汉方诊疗医典》等汉方书籍中的处方比例、剂量、给药途径和适应症，经过日本中央药事委员会讨论、征求意见后，于1975年4月颁布《一般用汉方制剂承认基准》，收录了210种常用处方，其中148种为医用汉方制剂。

《一般用汉方制剂承认基准》自颁布以后，经过了反复改版增补，近一次增补为2012年，增补至294种处方。增补方式为先由日本药事与食品卫生委员会（日本厚生劳动省的顾问机构）根据一般用汉方处方审查调研小组的调查结果并结合专家意见等讨论确定增补处方，再以厚生劳动省医药食品局审查管理课长通知的形式对外公布。目前，《一般用汉方制剂承认基准》收载的处方绝大部分出自中医经典名著，其中来自《伤寒论》《金匮要略》中的方剂将近半数，也有少量方剂出自日本汉方医籍，如《本朝经验方》《方机》《吉益东洞经验方》《勿误药室方函》等。

图1为《一般用汉方制剂承认基准》著录的经典方剂小柴胡汤。如图所示，书中对每一处方均明确其配伍、用法用量及功能主治。组成药物无炮制，均为生药；药物剂量为范围剂量，各药品生产的申请者可在此范围内自主确定药材配伍量；功能主治相对宽泛，症状与疾病名称并用，例如，小柴胡汤功能主治中，既有厌食、恶心等症状，也有胃炎等西医病名。

《一般用汉方制剂承认基准》是日本汉方药研究及生产的基础，在只以水为提取溶剂的前提下，任何企业可自主选择剂型、制定工艺及质量标准，免除药理和临床研究，并直接申请生产。对于未收录于《一般用汉方制剂承认基准》、1968－2015年批准生产的汉方制剂，企业申请生产只需要工艺和质量标准研究，在只以水为提取溶剂的前提下，也可免除药理和临床研究。而如采用其他工艺或未被收录的新的汉方制剂，则必须提供处方合理性依据，进行药理毒理学和临床研究。

1.4汉方颗粒剂及质量控制

汉方制剂主要以颗粒剂为主，按原处方的煎服方法经现代加工，不仅保留了原方的功效及有效成分，而且具备成药易贮藏、易携带、易服用的特点，深受民众喜爱。颗粒剂初由国立东亚治疗学第一代所长板仓武在1943年发制作。1947年，武田制药的渡边武首次公发表颗粒剂制造；1950年，京都圣光园细野诊疗所细野史郎将自制的20种颗粒剂应用于临床治疗；1957年，小太郎汉方制药公司始向市场出售一般用颗粒剂，共35种；1967年，颗粒剂始被日本政府医疗保险收载，从当时的6种到1986年增加至148种，沿用至今。

1974年日本制定了《药品生产质量管理规范》，1989年又出版了《汉方GMP》，成为日本汉方药制剂生产实施的标准。为确保汉方药的高品质，日本多方位、多环节地对颗粒剂进行质量控制，将其与标准汤剂进行药理、化学等多方面的比较，厚生劳动省要求生产企业提交“关于与标准汤剂比较的资料”，制剂的指标成分规格要达到标准汤剂下限值的70%以上。同时对颗粒剂的粒度、稳定性，甚至包装材料都有严格要求，保证产品质量。

1.5汉方使用与销售

日本没有汉方医师的资格认证，汉方的使用者都是西医。日本明治维新后，院校没有正规的汉方医学教育。2006年，日本文部科学省将《中医学概论》列入全国80所专业或综合性大学医学部的必修课程。从2008年始，作为日本医生临床考试内容之一，《中医学概论》纳入日本医生资格考试的试题范围。1976年以前，全日本运用汉方诊疗的医师仅400人左右，2008年则达到12万之众。据日本汉方生药制剂协会汉方药处方状况调查，2008年调查医师684人，汉方使用率83.5%；2011年调查医师627人，汉方使用率89.0%。

目前，日本汉方制剂的生产企业18家，其中津村药业占了近80%的市场份额，处于垄断地位。日本汉方制剂销售主要是内销，在日本的市场占有率也十分有限。据不完全统计，2016年日本所有汉方药销售额约81.78亿人民币，其中医用汉方制剂仅占日本健康保险年度总额的1.2%～1.5%，一般用汉方制剂约占自费药物市场的1.4%。

2.中医经典名方制剂与日本汉方制剂比较

《简化注审规定》第二条规定，“国家中医药管理局会同国家食品药品监督管理总局制定古代经典名方的目录。该目录应包括每个方剂的处方出处、处方药味及剂量、制法等基本内容”，名方目录内容体例与日本《一般用汉方制剂承认基准》目录体例基本一致。但同时《简化注审规定》第三条规定了实施简化注册审批的经典名方制剂应当符合的条件，其中明确规定，处方制备方法、剂型、给药途径、日用饮片量及功能主治都应当与古代医籍记载一致。目前公布的征求意见稿中，中医古代经典名方制剂与日本汉方主要的区别是，⑴中医古代经典名方药物遵古炮制，剂量标准明确；日本汉方药味不炮制只使用生药，剂量不明确而只是范围剂量；⑵明确规定中医古代经典名方制剂功能主治应当采用中医术语表述，应当与古代医籍记载一致，说明中医古代经典名方制剂主要由中医医师应用为主，这与日本一般用汉方制剂可以自行购买，医用汉方制剂须由西医医生具也是截然不同的。

同时，相对我国来说，日本汉方制剂的生产企业较少，市场规模也相对较小，日本汉方企业18家，销售基本为津村把持，而我国将近有2000家药企，市场规模也是汉方市场的百倍以上，这也是两国不同之处。一旦我国古代经典名方目录和技术要求出台，将会迎来新一轮的注册申请高峰，企业之间竞争会更加激烈。

由于历史原因，日本汉方制剂有中药西用的特点，违背中医辨证论治的基本理论，曾一度出现了小柴胡汤事件，即20世纪90年代报道的因使用小柴胡汤颗粒治疗肝炎导致发生了188例间质性肺炎，甚至22人死亡的恶劣事件，从而使汉方销售量曾一度下滑，日本后续也完善了小柴胡汤制剂的禁忌、不良反应和注意事项等表述。这为我国敲响了中医制剂用药安全性的警钟，复方制剂的使用必须遵守中医辨证论治的根本原则。

3.日本汉方对中医经典名方研发启示

日本对汉方的研发大致有4条经验值得汲取和借鉴。⑴政策导向。纵观日本汉方药历史可发现，允许西医使用、纳入医疗保险等对汉方制剂的销售和发展至关重要，我国现行管理办法在这方面尚未突破，从调动企业积极性、更好地推进中医古代经典名方研发销售的角度看，值得向日本学习。⑵确保安全和疗效。《简化注审规定》标准煎液应作为我国经典名方制剂药用物质确定的基准，是经典名方制剂的研究关键，需要建立相应的评价指标和评价方法。建议考察日本知名药企，借鉴其制作标准汤液的成熟经验，在保证质量和安全的条件下把药物疗效发挥到佳状态。⑶质量保障。汉方制剂对于生药质量及提取工艺技术标准都有严格要求，这也是汉方制剂质量得以保障的关键。我国药企众多，良莠不齐，只有保证中药制剂的质量，才能保证其市场竞争力。⑷知识产权保护。日本注重专利，采取了全方位的专利保护战略。我国中医古代经典名方相关政策的出台也需及时保护自主知识产权，以期进一步抢占国际市场。另外，如日本方剂剂量偏小，处方中拥有多种本国药材等，有利于节约药材资源，也是我国经典名方制剂研究中可以借鉴的。

4.小结

中医药发展业已上升为国家战略，中医药迎来了天时、地利、人和的大好时机，此形势下中医古代经典名方相关政策的出台也是时势所需。中日两国复方制剂的研发监管各自有其国情特点，也具有一定的相似性。中医古代经典名方制剂的研发需要汲取日本汉方研发的经验，规避日本汉方制剂发展过程中所走的弯路，以期进一步振兴中药产业、发展中医药、服务健康中国建设。