北方伟业计量集团有限公司
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2021-10-31
TRPA1是一种瞬间受体电位离子通道,由StoryGM等于2003年首次发现,近年研究发现其与疼痛、神经病变等疾病相关,目前,国内对其研究甚少,但国外药品研发公司开发了一系列嘧啶二酮类TRPA1抑制剂,已成为新型镇痛药的研究热点。
2007年,MoranMM设计了一类能够有效抑制TRPA1的嘧啶二酮类化合物,如化合物1的IC50值小于等于10μM。此后,药物研发人员对此类化合物进行了大量的结构改造,并申请了大量专利。
对嘧啶二酮类TRPA1抑制剂侧链的修饰是这类化合物改造的重要方向。ChongJA在侧链酰胺氮原子上引入芳基或杂芳基取代的噻唑基或稠合噻唑基,大大提高了生物活性;HangJF设计合成了化合物2,抑制人TRPA1的IC50值为498nM,而HowardNG合成的化合物3更是达到了4nM,活性提高了近100倍,表现出非常显著的抑制作用;2013年,GuYG在侧链引入吡啶基提高了化合物的选择性,如化合物4对TRPA1的抑制活性是对其它TRP离子通道受体(hTRPV1,hTRPV6等)的100-300多倍,表现出显著的选择性;SukeerthiK在侧链引入磷酸酯烷基,改善了化合物的水溶性,如化合物5不但IC50小于100nM,而且水溶性提高了100-6000倍,明显改善了药代动力学性质。
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