托吡酯的合成
托吡酯的合成按结构修饰可概括分为两步，第1步以D-吡喃果糖(2)为母核，2,3位和4,5位羟基分别与丙酮缩合，合成重要中间体3[2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖；第2步用氨基磺酸基取代中间体3羟甲基上的H，得到目标化合物1，见图1。本文对重要中间体3的合成方法进行总结，以酯化法、氨解法、催化氢化法和水解法为例，介绍托吡酯的全合成研究进展，并对各方法的特点进行分析和讨论，为其合成工艺研究提供依据。
1.1 中间体3 的合成
化合物3是托吡酯各合成路线的关键中间体。1987年，Maryanoff 等[8]以化合物2为原料，在酸性条件下与丙酮缩合，得到具有4个手性中心的中间体3，1992年，Maryanoff等[9]改进后处理方法，采用甲基叔丁基醚提取，异丙醇-正己烷结晶，得到较高纯度的中间体3晶体，收率62%。1999年，卓超等[10]后处理直接蒸出部分反应体系丙酮，构成丙酮-水析晶体系得到3粗品，用水代替混合溶剂重结晶得到白色针状晶体，收率58%，简化工艺操作，降低了工艺成本。2005年，Lundt等[11]用NaOH 溶液萃灭反应，用三乙胺微调pH值至碱性，二氯甲烷提取，石油醚结晶得到中间体3，收率提高至85%。
1.2 托吡酯的合成
1.2.1酯化合成法 1985年，Maryanoff 等直接以中间体3为前驱物，在NaH和DMF中与氨基磺酰氯酯化，成功制备化合物1。该路线操作简单，缺点是氨基磺酰氯为剧毒试剂，且来源受限。另外，NaH和DMF化合是较难控制的放热反应，因此工业生产存在较大危险性。
1.2.2氨解合成法 1995 年，Maryanoff等发明两步法制备化合物1。首先将中间体3和磺酰氯在甲苯和吡啶的体系中反应，合成前驱物4。无水，加压条件下，向4的THF反应液中通入氨气氨解，正己烷结晶得到化合物1。1999 年，卓超等对该工艺进行改进，在常温常压下进行氨解反应，得到化合物1。优化工艺条件温和，且不需要耐压反应设备，对工业生产具有重要意义。2009年，左小勇等[14]改进用甲苯-二氯甲烷体系合成4，用THF-二氯甲烷作氨解体系合成1，并提供用乙醇-环己烷的精制方法。改进工艺的反应选择性提高，使产率提高到90%。
1.2.3催化氢化合成法 1986 年，Maryanoff 等用中间体3磺酰化得4，4与叠氮钠反应得到前驱物5，通过钯催化氢化得到目标产物1。该路线使用叠氮物，后处理易发生爆炸，工业生产危险性较大。
1.2.4水解合成法2003年，Abdel-magid等发明用化合物1分别与苯甲醛和邻苯二甲酸一甲酯反应，得到化合物8和9，纯化后，8，9经水解反应重新得到化合物1。该方法提供了合成高纯度目标产物1的新研究思路。
2 HPLC-RID法测定托吡酯含量及主要有关物质
2.1 仪器与试药
Agilent1200液相色谱仪, G1362A示差折光检测器(RID);托吡酯(供试品:自制;对照品:自制, 经3次重结晶制得, 纯度99.9%), 双丙酮-β-D-吡喃果糖(自制, 纯度99.8%), 醋酸铵(色谱级), 乙腈(色谱级), 双蒸水(自制), 其他试剂均为分析纯。
2.2 色谱条件
色谱柱:PhenomenexC8 柱(250 mm×4.6 mm, 5μm);流动相:乙腈-醋酸铵溶液(用醋酸调节pH为4.2)(1∶2);流速:1.0 mL· min-1;柱温:35 ℃; 光学元件温度:35 ℃;理论塔板数按托吡酯峰计算不低于3000。
2.3 含量测定
取托吡酯约100 mg, 精密称定, 置10 mL量瓶中, 加流动相溶解并稀释至刻度, 摇匀, 作为供试品溶液。另取干燥至恒重的托吡酯对照品100 mg, 同法配制成对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各适量, 经0.45μm滤膜过滤, 分别进样10μL进行测定, 记录色谱图, 按外标法以峰面积计算即得供试品中主成分的含量。
