阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种常见的神经退行性疾病，到２０１６年为止，全球约有４７００万ＡＤ患者。阿尔茨海默病人的主要临床表现为不同程度的记忆力丧失、认知能力降低、语言功能丧失、人格及行为和感情活动异常等。ＡＤ的治疗费用高昂，据统计２０１５年全球的ＡＤ治疗费用是８１８０亿美元，到２０１８年该费用将会超过１万亿美元，这些无疑给社会及患者家属代来巨大的精神与经济负担。早期对ＡＤ患者病理学研究发现，ＡＤ具有２个主要的病理特征，即位于神经细胞外的淀粉样斑块（ＡＰ）和位于神经细胞内的神经纤维缠绕斑（ＮＦＴ）。淀粉样斑块主要由淀粉样多肽Ａβ构成。Ａβ主要有两种异形体，即由４０个氨基酸组成的Ａβ１-４０和Ａβ１-４２。这两种都是由多肽淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）经分泌酶剪切加工形成，它们都趋于聚集，形成寡聚物和原纤维，最后形成淀粉样斑块。

目前还没完全弄清楚Ａβ的哪种形态与ＡＤ的发病机制相关，但是，最近研究证据显示，可溶性寡聚物可能是毒性物种，因为它们具有阻断神经传递的能力。另外研究发现在ＡＤ患者的Ａβ聚集物中，发现了高浓度的过渡金属（Ｃｕ，ｃａ．０.４ｍＭ；Ｚｎ，ｃａ．１ｍＭ；Ｆｅ，ｃａ．０.９ｍＭ）。这些金属，特别是铜、锌参与了Ａβ聚集以及Ａβ神经毒性的产生。这些金属离子能加速Ａβ聚集并影响其构象的转换。另外，由Ａβ-Ｃｕ产生的活性氧（ＲＯＳ）被认为是ＡＤ的发病机制之一。Ａβ与铜结合形成的Ａβ-Ｃｕ络合物能催化氧气与还原剂产生过氧化氢，这就会造成氧化应激的增加，从而损伤细胞的组成物质，如蛋白质、ＤＮＡ以及脂质。虽然金属离子在ＡＤ的病因学中的作用还有待确定，但是，靶向和控制金属-Ａβ配合物形成则是一种治疗ＡＤ的可行性策略。

金属离子螯合剂可以使沉积的Ａβ斑块溶解，使人们看到其治疗ＡＤ的前景。之所以金属离子螯合剂可能成为具有潜在治疗的ＡＤ药物，是因为它们能阻止金属离子诱导的Ａβ聚集以及活性氧的生成。体外与体内实验已证明，有几种金属离子螯合剂如去铁胺（ＤＦＯ）、氯碘喹啉（ＣＱ）以及８-羟基喹啉衍生物（ＰＢＴ２）能减弱金属离子诱导Ａβ聚集产生的神经毒性，并且ＰＢＴ２，在２期临床试验中，显示了对ＡＤ认知功能恢复的有效性。然而，ＣＱ的长期使用会产生不良副作用，如亚急性脊髓视神经病变。尽管目前金属离子螯合剂还没有用作治疗ＡＤ的药物，但体内研究表明，金属离子螯合剂疗法是治疗ＡＤ方法中的有希望的途径。

柚皮苷是一种双氢黄酮类化合物。具有多种生物学活性和药理作用，如：抗炎、抗病毒、抗癌、抗突变、抗过敏、抗溃疡、镇痛、降血压活性，能降血胆固醇、减少血栓的形成，改善局部微循环和营养供给，可用于生产防治心脑血管疾病的药物。另外，柚皮苷能减少由脂多糖（Ｌｉｐｏｐｏ-ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）诱导的神经细胞凋亡，并能改善ＡＤ转基因模型鼠ＡＰＰｓｗｅ／ＰＳＤｅｌｔａＥ９的学习和记忆障碍，基于此，我们合成了柚皮苷缩１，３-丙二胺，并考察了其阻止Ｃｕ２＋诱导的Ａβ聚集，抑制Ａβ介导的神经毒性以及抗氧化等生物活性。

１ 实验

所有试剂与溶剂都是从试剂公司购买，如未特别指明，使用前所有试剂都未进行特别处理。反应进程由薄层层析监控，斑点用紫外灯或含有Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（０.５ｇ）和（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４-４Ｈ２Ｏ（２４.０ｇ）在６％Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）的黄色溶液显色。反应产物的核磁共振氢谱由Ｖａｒｉａｎｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ６００ＭＨｚ核磁共振仪（ＴＭＳ为内标）测定，ＥＳＩ质谱由Ｑ-ＴＯＦＵｌｔｉｍａＡＰＩＬＣ-ＭＳ液-质联用仪分析确定。ＰＣ１２鼠嗜铬细胞购于中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。ＤＭＥＭ培养基、胎牛血清购于ＧＩＢＩＣＯ。硫磺素Ｔ（ｔｈｉｏｆｌａｖｉｎｅＴ，ＴｈＴ）、ＭＴＴ（３-（４，５-ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ-２-ｙｌ）-２，５-ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉ-ｕｍ）、２′，７′-二氯二乙酸酯ＤＣＦＨ-ＤＡ和ＳＯＤ分析试剂盒购买于Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ。１，１，１，３，３，３-六氟-２-丙醇（１，１，１，３，３，３-ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ-２-ｐｒｏｐａｎｏｌ，ＨＦＩＰ）购买于Ａｃｒｏｓ。Ａβ购于强耀生物有限公司（＞９８％），瑞典ＴＥＣＡＮ多功能酶标仪。