RA因对关节及周围组织造成不可逆的破坏，过去被称为“不死的癌症”。随着生物制剂等抗风湿药物的快速发展，多数RA的患者可获得快速、有效的临床缓解。

近年来，随着对RA发病机制研究的不断深入，针对Janus激酶(JAK)．转录激活因子(STAT)、Wnt和NF．KB等信号通路的新药研发进展也非常快。托法替尼(tofacitinib)就是一种作用于JAK．STAT信号通路的小分子JAK抑制剂(主要抑制JAK1和JAK3，轻度抑制JAK2)。通过抑制JAK磷酸化，托法替尼减少STAT的磷酸化，从而使下游炎性细胞因子的合成减少，起到治疗RA的作用。美国食品药品监督管理局(FDA)于2012年批准托法替尼用于治疗RA。

除了前期的Ⅱ期临床试验，目前也已完成了6项Ⅲ期临床试验来评估托法替尼的有效性和安全性。最近一项刊登在新英格兰医学杂志上的Ⅲ期临床试验结果显示对于初诊或没有接受足量甲氨蝶呤治疗的RA患者，托法替尼进行单一治疗效果要优于甲氨蝶呤这一传统治疗RA的一线药物，再一次突出了托法替尼这一新型DMARDs的良好应用前景。但欧洲药品管理局却出于安全性考虑，还没有批准托法替尼的上市。托法替尼能否成为治疗RA的一线药物，还需要更多的临床数据支持。

本研究将结合最新的临床试验数据对托法替尼的有效性和安全性作一总结。

1托法替尼治疗RA的机制

JAK的激活在介导自身免疫性疾病中炎性因子产生和免疫细胞活化方面发挥重要的作用，主要包括JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2。JAK1和JAK2在机体生长、神经系统发育和造血方面发挥调节作用，JAK3和Tvk2则参与机体的免疫应答。当细胞因子与靶细胞上受体结合后，可以使JAK磷酸化从而使STAT也发生磷酸化，进而激活JAK．STAT信号通路而发挥调节转录的功能。这一通路在RA的发生发展中也起到重要作用，RA患者的滑膜组织中JAK．STAT信号通路就是高表达的。

托法替尼主要抑制JAK1和JAK3,JAK3主要通过与IL．2R3'链的细胞因子(IL．2，IL4，IL．7，IL．9)结合从而活化T细胞，JAK1则主要与链的细胞因子结合，如IL一6、IL一10、IL．13及IFN一。抑制了JAKs，就可以通过抑制IL．2和IL4而减少促炎因子的合成，减少滑膜的成纤维细胞产生IL．6，减少对NFKB信号通路的激活以及减少CD14~~核细胞产生IL．8，见图1。

经过对上述一系列细胞因子和信号通路的影响，托法替尼通过减少T细胞和其他炎症细胞的募集，减轻了RA患者滑膜的炎症和关节破坏。但是，JAK1对IFN．产生起着重要的作用，而JAK3则介导淋巴细胞的成熟，所以作为JAK抑制剂的托法替尼就很有可能使淋巴细胞数量下降从而增加RA患者感染和肿瘤的风险。因此，托法替尼治疗RA的安全性也备受关注。