奥沙利铂溶液的水解氧化机制及稳定性研究进展

摘要:目的综述导致奥沙利铂水溶液水解及氧化的机制及稳定性方面的研究进展。方法﹐查阅国内外相关文献并进行分析综述。结果奥沙利铂溶液是个复杂的系统,溶液中的多种物质易与奥沙利铂发生相互作用而发生水解氧化等反应,且反应产物大多无药理活性。笔者综述了解决奥沙利铂水溶液稳定性的几种最新方法。结论随着对奥沙利铂水溶液稳定性的不断深入研究以及奥沙利铂创新剂型的不断涌现,相信会促使更多更有效地新制剂满足安全性,走向临床。

关键词:奥沙利铂;水解;氧化;稳定性;药品采购

奥沙利铂( oxaliplatin)的化学名为(反式-1R,2R-二氨环己烷)乙二酸合铂( Ⅱ),是以反式-1R,2R-二胺环己烷(DACH)为载体,乙二酸根(草酸根)为解离基团的铂(Ⅱ)配合物",由瑞士 Debiopharm公司研制开发,法国赛诺菲公司生产销售,1996年10月在法国率先上市。2004年FDA批准注射用奥沙利铂与5-氟尿密啶和亚叶酸联合用于进展期结肠直肠癌的一线治疗[13],显示出良好的应用前景。奥沙利铂的人体药动学数据表明该药存在广泛的非酶类生物转化[45] ,半衰期为14 min15。

在癌症患者血浆提取物中,亲核试剂如内源性的重碳酸盐,磷酸二氢盐,氯离子,甲硫氨酸，谷胱甘肽(等可与药物形成反应底物,再进一步水解生成二羟基化络合物与 DNA相互作用{67',发挥细胞毒作用[5'。 目前奥沙利铂市售制剂以冻干粉针为主(每瓶20、50和100 mg),临床用药需用少量注射用水或5%的葡萄糖注射液完全溶解药物,再继续稀释至最终质量浓度为0.2~0.7mg ·mL1。将稀释后的溶液通过外周静脉导管或中央静脉导管输注2~6 h。

从上可知,冷冻干燥的奥沙利铂作为一种药物形式存在一些缺点:生产工艺繁琐昂贵,复溶难以充分，稀释过程易污染等危险[8,若改进为液体制剂则可避免上述不足。奥沙利铂因含有乙二酸弱酸根和中心铂原子,在水中极易发生水解和氧化反应,生成无活性的产物,若水中有氯等亲核试剂则影响更大19]。所以复溶后的药物只有短暂的稳定期,这为奥沙利铂液体制剂的研发提出难题。笔者的目的是综述导致奥沙利铂溶液水解及氧化的机制和可能的解决方案,以期为药物的新剂型开发提供参考和借鉴。

1水解机制

奥沙利铂的水解反应主要分为两步。首先草酸根形成的五元环打开形成草酸单齿络合物,接着完全解离形成二水合铂(Ⅱ)络合物。在不同的环境中这两步反应的方式是不同的。Lucas 等[10]分析了奥沙利铂在中性环境中的水解过程(图1),首先第一个水分子逐渐向中心铂原子靠近,导致铂原子与草酸氧(Pt-OL)之间化学键逐渐拉长,达到最大值后,旧键断裂(Pt-OL),新键生成(Pt-OW),形成短暂的过渡态( transition state)后成为单齿草酸络合物,见图1B。

该反应的活化能为116.90 kJ·mol-'。接着第二分子水从单齿草酸络合物稳定的一侧进攻,在过渡态时发生 Pt-OL键的断裂和Pt-OW的形成。此时反应的活化能为100.91 kJ-mol-',两步反应后生成二羟基化合铂(Ⅱ)络合物,见图1C。由此得出,中性环境下水解的限速步骤是开环,该结果与Jerremalm等""}的实验结果相符。 Lucas 等[101也探究了奥沙利铂在酸性条件下的水解过程,见图2。在酸性环境中,氢离子与水分子以氢键结合形成H O*,该氢离子可使羧酸上的氧原子质子化,当水分子顺式进攻中心铂原子,使得质子化氧原子近处的Pt-OL键打开(R3),当水分子反式进攻时则远处 Pt-OL键打开(R4) ,结果生成2种草酸单齿络合物,接着该络合物再与水分子反应,生成相同产物:二水合铂(Ⅱ)络合物。

可见,酸性条件下水解反应是连续的。两步反应的活化能分别为63.19和91.13kJ- mol-',表明第二步为限速步骤。 Videhult 等[7在奥沙利铂溶液中加入0.01 ~0. 1 mol ·L―'的氢氧化钠溶液,70℃加热数分钟,考察不同浓度的氢氧化钠对药物降解的影响。结果显示,60 min内奥沙利铂至少有90%水解成二水合铂(Ⅱ)络合物,且该降解速率不受氢氧化钠浓度的影响。Jerremalm等"将2.4 x 10-5mol·L'的药物溶液与0. 1 mol · L~'的氢氧化钠和2.4×10~5mol· L"'的高氯酸钠混合,考察37℃下药物水解动力学过程。其水解历程(图3)羟基作为亲电试剂进攻中心铂原子使得Pt-OL化学键断开,连续两个羟基进攻即生成二羟基合铂(Ⅱ)络合物。

实验结果表明,草酸根的丢失分为两步。第一步开环的半衰期是 14 min,第二步完全解离的半衰期是92 min,开环的速度是完全解离的6倍,表明第二步为水解限速步骤。生成的草酸单齿络合物能够很快发生转化。水解的结果是生成杂质A,B和E(杂质B的二聚物),见图4。