盐酸达卡他韦(daclatasvirdihydrochloride,a),化学名为-［［1,1,-联苯］-4,4'-二基双［1"-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基［(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基］］］双氨基甲酸二甲酯二盐酸盐，是百时美施贵宝公司研制开发的HCVNS5A抑制剂［15,于2014年8月获EMA批准上市，是首个用于治疗HCV感染的NS5A抑制剂,对HCV基因1-6型均有较好的治疗效果.

本公司自主研发的1类新药氘代达卡他韦［45(Deudaclatasvir,b)与达卡他韦的作用机制相同，结构式见图1,通过与HCV病毒NS5A蛋白结合发挥药效作用，药理毒理实验表明，两者的药效相当，药代行为及毒性反应基本相似，氘代达卡他韦拥有较高的成药性，该产品目前正在国内进行I期临床试验。在氘代达卡他韦的合成过程中，最关键的是其氘代片段！-(三氘代甲氧羰基)-$-缬氨酸(1)的制备。先前开发的合成方法叫见图2)利用三光气和氘代甲醇，制备氘代氯甲酸甲酯，再与$-缬氨酸(2)反应，生成目标产物(1),总收率14%(以氘代甲醇计)。

该路线对环境污染较大,存在明显的缺陷：①三光气虽然比光气安全，但难免在使用过程中会产生少量的光气,特别在炎热的夏天为甚；②大量使用了吡啶(Py);③参考氯甲酸甲酯的毒性，氘代氯甲酸甲酯亦是剧毒品&上述三者均对环境污染较大，安全隐患大，不利于劳动保护。!,!'-羰基二咪唑(CDI)被广泛应用于酰胺、多肽、氨基甲酸酯等的合成。利用该方法改进了氘代片段(1)的合成，见图3。用对漠漠苄保护！-叔丁氧羰基-$-缬氨酸(3)的羧基，得到化合物(4),再用盐酸脱去Boc保护基制备(5),CDI先与氘代甲醇反应，生成活性中间体咪唑甲酸氘甲酯，再和(5)生成!-(三氘代甲氧羰基)-&-缬氨酸对漠苄酯(6),最后钯碳加氢脱苄酯，得氘代片段(1),4步总收率58%(以氘代甲醇计，收率26%)。若以市售的&-缬氨酸甲酯(5$)代替L-缬氨酸对漠苄酯(5),2步总收率68%(以氘代甲醇计收率30%,是路线1的2倍)，收率进一步提高,成本较路线1降低约40%,同时大大降低了对环境的污染，更适合工业化生产.

1仪器与试剂

BuchiB-545熔点仪；BrukerAV-500***AvanceIIIHD-400M核磁共振仪；WatersAcquityH-ClassQDa液质联用仪；ABSCIEXTripleTOF4600质谱仪；DionexUltimate3000高效液相色谱仪；所用试剂均为分析纯。

2合成方法

2.1-叔丁氧拨基-L-&氨酸对漠+酯(4)的合成将！-叔丁氧羰基-#-缬氨酸⑶(21.73g,0.1mol)溶于150mL!-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入对漠漠苄(27.49g,0.11mol),CS2CO3(19.55g,0.06mol),搅拌,25!反应3h,薄层色谱(TLC)显示反应完全，向反应液中加入0.8L冰水，乙酸乙酯(AcOEt,200mLx3)萃取,500mL饱和NaCl水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，得到化合物4粗品44.40g，可直接投入下步反应。亦可经硅胶柱层析分离提纯石油醚(PE)与AcOEt为50：1~20：1,得到淡黄色浆(4)38.15g,收率99%,纯度97.8%[HPLC面积归一化法,色谱柱:WatersSunfireCgr(250mm%4.6mm,5|!m)；流动相：0.01%三氟乙酸乙腈(80：20)；流速：1.0mL-min"1；柱温：35!；检测波长：280nm；进样量:10“L]。GH-NMR(500MHz,CDCl3),!：0.87(d,T=7.0Hz,3H,CH3),0.96(d,$=6.5Hz,3H,CH3),1.46(s,9H,(CH3)3C),2.15(m,1H,CH(CH3)2),4.27(dd,$=4.5,9.0Hz,1H,NHCH),5.01(d,$=8.5Hz,1H,NH),5.09(d,$=12.5Hz,1H,p-Br-Ar-CH2O),5.17(d,$=12.5Hz,1H,pBr-Ar-CH2O),7.25(d,$=8.5Hz,2H,p-Br-Ar),7.51(d,$=8.5Hz,2H,p-Br-Ar)o13C-NMR(125MHz,CDCl3),!：17.5,19.0,28.3,31.2,58.6,66.0,79.9,122.5,130.0,131.8,134.5,155.7,172.2.