盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)是新一代黏痰溶解剂,主要用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良等各种慢呼吸道疾病的祛痰治疗,具有疗效好毒性低、不良反应少等优点,自1984年于德国上市以来,其市场需求逐年递增.因此,2-氨基-3,5-二溴苯甲酸作为制备盐酸氨溴素的关键原料,其需求量也日益见长.工业上2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的制备主要以甲苯为原料,通过混酸硝化得到2-硝基甲苯和4-硝基甲苯的混合物,经过蒸馏分离出纯的2-硝基甲苯,再进行氧化得到2-硝基苯甲酸,然后通过还原硝基制备2-氨基苯甲酸,再以醋酸为溶剂，用溴素进行溴代得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸(见图1).虽然硝化、氧化、还原都是常规有机单元反应,但都属于危险性较大的反应，特别是硝化反应,会产生大量的混合废酸,环境污染极大.

国内已有多家生产企业因此被关停,市场上2-氨基-3,5-二溴苯甲酸供不应求,部分制药企业只能依赖进口,生产成本剧增.传统的2-氨基-3,5-二溴苯甲酸制备工艺污染大，生产成本高.因此,开发--种绿色高效的2-氨基-3,5-二溴苯甲酸合成新工艺具有重要意义,相较于传统的有机合成方法,一锅法具有操作简便、合成效率高、成本低等优点.因此,本研究开发了一种以廉价易得的邻苯二甲酰亚胺为底物,一锅法合成2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的新工艺该工艺绿色高效,大大降低了2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的生产成本.

1实验部分

1.1仪器与试剂

熔点通过YRT-3型电热熔点仪测定,产品的纯度用DGU-20A5液相色谱仪测定,产物的结构通过BrukerAVANCE-600核磁共振波谱仪测定,氘代二甲基亚砜(d。-DMSO)作为溶剂,四甲基硅烷(TMS)作为内标.所用试剂均为市售分析纯化学试剂.

1.2合成实验

将NaOH(15.6g,0.39mol)加入装有80mL.H20的250mL三颈烧瓶中，搅拌溶解完全.在-5~0C内,缓慢滴人溴素(6.9g,43mmol),滴完后加人邻苯二甲酰亚胺(6g,41mmol),保温反应0.5h后,升温至70C继续反应5min,通过TLC法跟踪,降解反应完全后,冷却至室温.用50%硫酸(70.5g,0.36mol)中和后,降温至-5~0C,滴加浓度为30%的双氧水(9.6g,85mmol),滴完后保温反应Ih,升温至25C,恒温反应10h.过滤,固体用30mLH2O洗涤2次,干燥,制得2-氨基-3,5-二溴苯甲酸.

2结果与讨论

2.1反应机理

2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的制备机理如图2所示:在-5~0C,溴素与氢氧化钠反应形成次溴酸钠和溴化钠(a),邻苯二甲酰亚胺与次溴酸钠反应形成N-溴代邻苯二甲酰亚胺(b),N-溴代邻苯二甲酰亚胺在碱的作用下进行Hoffmann降解反应,形成2-氨基苯甲酸钠盐,并离去1当量的溴负离子(c),硫酸酸化后,用双氧水氧化反应a和反应e过程中形成的溴负离子,进一步与2-氨基苯甲酸进行亲电取代反应,得到目标产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸(d).中间产物无需分离,所有过程在同-烧瓶中完成,反应过程中产生的2当量溴负离子副产物,被双氧水氧化后,全部引入到产物2-氨基-3,5-二溴苯甲酸中,溴原子的利用率接近100%.

2.2反应条件的优化

为提高目标产物的产率,降低废弃物排放,以水为溶剂对氢氧化钠、溶剂、硫酸、溴索及双氧水的用量进行优化(见表1).结果表明:在-5~0C下,以邻苯二甲酰亚胺(6.0g,41mmol)的投料量计,碱用量为0.39mol、水用量为80mL、邻苯二甲酰亚胺:Br2:H2O2物质的量之比为1:1.05:2.1H2SO,的用量为0.36mol时,2-氨基-3,5-二溴苯甲酸的产率较好，可达到90%(见表1中实验3),且相较于拥有同样产率的实验1,8,9,12,13,22,实验3的物料成本最低,因此，确定实验3的条件为最优反应条件.