药物晶型的测定及其对药物性质影响

目录

1/药物晶型的定义

2/药物晶型的影响

3/药物晶型检测方法

01  药物多晶型的定义

1.1  问题引出

（1）在API结构、纯度、手性、配方等因素一致的情况下，国产仿制药和进口原研药间存在疗效差异；

20世纪90年代中期，发现疗效相差3倍。

（2）同一药物，不同制药企业间产品也存在较大疗效差异；

（3）同一企业，不同生产批次间产品也会出现临床疗效差异性；

参考答案：上述问题的部分原因为API的晶型种类和纯度存在差异。

药物一致性评价

1.2  相关定义

固体物质是由分子堆积而成。由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态 (又称晶体)和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。晶态物质中分子间堆积呈有序 性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。晶型物质范畴涵盖了固体物 质中的晶态物质状态(分子有序)和无定型态物质状态(分子无序 )。

1.3  药典中关于药物多晶型的定义

描述 固 体化学药物物质状态 ，可 由 一组参量 ( 晶 胞 参 数 、分子对称性 、 分析排列 规 律 、分子作用 力 、分 子构 象 、结 晶水或结晶溶剂 等 ) 组成 。 当 这些参 量 中 的 一 种 或 几 种 发 生 变化而使其存在有 两 种 或 两 种 以 上 的 不 同 固体物质状态时 ， 称为 多 晶 型 现象( polymorphism) 或 称 同 质异 晶 现 象。通常 ，难溶性药物易存在多晶型现象 。

 由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物 ，共晶物属晶型物质范畴 。

02  药物晶型的影响

2.1 溶解度与溶出度

关系药物的生物利用度、毒副作用、临床功效等指标。

棕榈氯霉素存在A、B、C 3 种晶型，A 型属于稳定型，但在水中的溶解度很小，在人体内的血药浓度仅为B 型的1 /7，故被称为“非活性晶型”。而棕榈氯霉素B 型与C 型虽然均属亚稳定晶型，但C 型极易转变为A 型，因此在药物生产中以B 型作为优势药物晶型，用于口服固体制剂的原料。

利培酮是一种选择性单胺能拮抗剂，其原料药物存在多晶型现象，目前发现主要有晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。研究利培酮的3 种不同晶型在大鼠体内吸收结果表明，大鼠口服不同晶型利培酮固体原料后血药浓度存在差异，其中晶型Ⅰ血药浓度达峰时间最短，峰浓度最高; 晶型Ⅲ达峰缓慢，但血药浓度维持时间长。

评价方法：当原料晶型物质状态不同时，晶型原料或团体制剂的溶解或溶出性质可能存在较大差异，所以需要进行晶型物质与溶解或溶出性质的关系研究。以溶解度或溶出、溶解速率或溶出速率作为评价指标。原料药采用溶解曲线法，固体制剂采用溶出曲线法。

2.2  稳定性

关系药品的质量控制、处方、工艺、贮存等多个环节！

转晶现象：自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态，晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如温度、湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质状态，称为转晶现象。共晶物的转晶可以是由两种化学物质中的任意一种或两种发生固体物质状态的晶型转变。

雅培公司于1992年发现的抗艾滋病药利托那韦(ritonavir)以Ⅰ型形式存在,并于1996年上市。但1998年发现上市产品中出现了更稳定的Ⅱ型, 晶型Ⅰ会自发向晶型Ⅱ转变，严重影响了其有效性,导致利托那韦胶囊从市场撤出,经研究改进配方后才重新上市，损失很大！

评价方法：根据稳定性试验项下的影响因素试验方法和条件，考察晶型物质状态对高温、高湿、光照条件的稳定性;采用压力方法考察晶型物质状态对压力的稳定性，观察晶型物质状态是否发生转晶现象。

2.3  优势晶型

当固体药物存在多晶型现象， 且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时， 应对原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用品型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用品型应选择优势晶型， 并保持制剂中晶型状态为优势晶型， 以保证药品的有效性、安全性与质量可控。

优势晶型：指当药物存在有多种晶型状态时， 品型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等， 且适合药品开发的晶型。

优势药物晶型物质状态可以是一种或多种， 故可选择一种晶 型作为药用品型物质， 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用品型物质使用。

03  药物晶型检测方法

3.1  药典推荐方法

3.2  晶型种类鉴别（定性方法）

3.2.1  单晶X射线衍射法(SXRD)：药典唯一推荐绝对鉴别方法！

特点：（1）可独立完成晶型物质状态        

          （2）方法仅适用于晶型原料药            

          （3）部分样品制备困难

3.2.2  冷冻电镜技术（Electron cryo-microscopy，cryo-EM）：前沿技术

特点：（1）解决了单晶衍射技术中样品制备困难的问题；          

          （2）适用于制剂中晶型精确定性；             

          （3）技术难度高，设备成本高。

3.2.3  粉末X射线衍射法（PXRD）：应用范围广，认可度高。

晶态物质粉末X射线图谱呈锐峰，无定型态物质粉末X射线图谱呈弥散峰。晶型鉴别时利用供试晶衍射峰的数量、位置(d或2θ)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与元定型态等各种晶型物质的鉴别。若判断两个晶态样晶的晶型物质状态一致时，应平行进行粉末X射线衍射试验，并满足衍射峰数量相同、二者2θ值衍射峰位置误差范围在士O.2。内、相同位置衍射峰的相对峰强度误差在土5%内，衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样晶的晶型物质状态一致时，应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致。    

   固体制剂中的原料药晶型状态鉴别，一般可使用与其制备工艺相同的不含原料药的处方制备获得空白固体制剂，精密称取药晶制剂和空白制剂，通过定量扣除法获得制备中原料药图谱，实现固体制剂中原料药晶型状态定性鉴别目的。

注意事项： （1）样品制备过程样品分解变质、晶型转变等可能对结果产生影响；

                  （2）样品可能存在的择优取向对于结果的影响；

                  （3）注意新晶型和混晶的区分。

3.2.4   粉末X射线衍射法（PXRD）扩展应用：解析结构。

粉末衍射在它刚发明的时候是用来解晶体结构的。但因它将晶体的三维空间衍射转变成一维的，衍射线大量重叠，丢失了许多信息，要用于解晶体结构是困难的。但是随着计算机技术的发展， 粉末衍射技术解析晶体结构成为现实。

3.2.5  光谱法：无损测量

1、红外光谱法

利用供试品不同晶型物质分子在一定波数范围的红外光谱吸收峰的位置 、强度 、峰形几何拓 扑等差异实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于药物品型物质状态的鉴别 ，推荐采用衰减全反射法。如需制样时，应注意避免研磨 、压片等可能造成的转晶现象。

2、拉曼光谱法

利用供试 品 不 同 晶 型物质在一定波数范 围 的 拉曼散射峰的数量 、 位置 、 强度 、 峰形几何拓扑等差异实现对晶型 物质状态的鉴别 。拉曼光谱法用于 晶 型鉴别 时 ，由 于一般不需制样 ， 可减少或避免研磨 、 压片等可能造成的转 晶 现 象 。 波数低 至太赫兹光 区 的 特征光谱也可提供用 于 多 晶 型研究 和 品 型鉴别重要信息。

3.2.5  热分析：适用于溶剂化物

1、差示扫描量热法( DSC )：

利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质 ，通过供试品吸热峰或放热峰的数量 、位置 、形状 、吸热量(或吸热始)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。 方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别。

2、热重法(TG)：

利用供试品不同晶型 物 质特有 的 质量一失重百分率与 温度关系参量的变化实现对 晶 型 物 质 状 态 的 鉴别 。 方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂 (或水 ) 的 晶 型 物 质的鉴别 。利 用 热重与质谱 联 用 技 术 ( TGMS) ， 可 实 现 对 供 试 品在持续加 热过程 中 的失 重 量 与 失重成分进行分析 。本方法 可用于供试品中结晶溶剂 ( 含 水 ) 或其他可挥发性成分的定性 、定量分析。

3.2.6  形貌分析：特定条件下使用

光学显微法 (LM)：

当供试品不同晶型具有不同的固体外形特征时，可通过不 同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别 。

偏光显微法 (PM)：

通过供试品呈晶态与无定型态时的偏光效应参量变化 ，实 现晶型物质状态的鉴别 。

扫描电子显微镜(SEM)：

电子束代替自然光，分辨率更高，虽然不属于药典推荐方法，但适用范围广。

3.2.7  其他方法：不常用

毛细管熔点法( MP )：简便，DSC的低端替代

利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程、透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别。熔距可反映晶型纯度， 熔距小于l“C 时表明供试品的晶型纯度较高。制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象。

固体核磁共振波谱法( ssNMR )：设备费用高，分辨率差

利用供试品不同晶型物质的同一原子核局部的化学环境差异， 引起相应原子核磁共振吸收峰的化学位移、偶合常数、积分值等差异实现对晶型物质状态的鉴别。